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吸入药会耐受导致疗效降低吗?如何用肺功能甄别慢阻肺和哮喘……陈荣昌精彩对答慢阻肺最实用最纠结18问(上)

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在GOLD分级中,指南推荐的支气管舒张剂和平常做肺功能检查时使用的支气管舒张剂相同吗?如果不同有什么区别?

答:支气管舒张剂在做肺功能检查、支气管舒张试验时要考虑到「起效时间」的问题,所以我们现在常用的是快起效的支气管舒张剂,比如沙丁胺醇,也有人把沙丁胺醇和异丙托溴铵联合使用来做支气管舒张试验。沙丁胺醇、特布他林这些快起效的药物通常是3min起效,10min就达到作用高峰,而异丙托溴铵的起效时间应该是5~10min,30~60min才达到作用高峰,所以用不同的支气管舒张剂做舒张试验的话,我们应该要注意反应时间。目前的支气管舒张试验通常是在吸入支气管舒张剂后15min就重复做肺功能检查,目前使用最多的是沙丁胺醇和特布他林。现在正在探索一些快起效的长效支气管舒张剂用于支气管舒张试验,比如茚达特罗、奥达特罗、福莫特罗等。

但常规来讲,长期规律应用支气管舒张剂治疗慢性气道疾病和目前肺功能检查中使用支气管舒张剂来做支气管舒张试验是不同的。从长期治疗的角度,沙丁胺醇和特布他林主要定位在「应急缓解呼吸困难」,而长效支气管舒张剂,包括噻托溴铵、福莫特罗、茚达特罗、沙美特罗、奥达特罗等推荐为长期规律使用。长效支气管舒张剂的起效时间也有快慢的差别,比如噻托溴铵起效时间大约1h,2h才能达到作用高峰,但福莫特罗、奥达特罗也会在3~5min起效。所以不同药物有自己不同的特点,用于不同场合上。

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特布他林注射液可以用来雾化吸入吗?

答:原则上雾化药物和注射用药不能常规互换,尽管都是液体。因为雾化吸入要考虑配伍,药物的pH值,渗透压,对气道粘膜的刺激性等问题,所以最好用专用的雾化液进行雾化治疗。不同药物,甚至不同企业生产的静脉用药,需要区别对待,不能千篇一律。

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慢阻肺吸入药物会发生药物耐受而导致疗效下降的情况吗?

答:关于对支气管舒张剂耐药,主要是针对哮喘患者单独使用支气管舒张剂的情况,慢阻肺却是不同。以前哮喘病人单用吸入支气管舒张剂治疗,逐渐出现对支气管舒张剂的疗效反应下降(所谓耐药)的问题。这是以前对哮喘的治疗只是强调舒张支气管平滑肌,忽略了气道炎症治疗而导致的后果。哮喘为什么会出现耐药呢?因为哮喘最基本的发病机制是气道过敏性炎症,这种过敏性炎症越多,需要治疗的药物就越多,而且长期规律使用β2受体激动剂会引起β2受体下调,也参与了所谓哮喘耐药的发生。因此美国FDA警告:对哮喘病人不能长期单用支气管舒张剂。现在已经充分认识这个问题并得到改善,哮喘病人必须在吸入激素的前提下才能规律使用支气管舒张剂,吸入激素为基础,再考虑联合用药,联合用药不存在药物耐药问题,因为吸入激素能上调β2受体激动剂的表达,刚好互补。

慢阻肺不存在吸入药物耐药问题。研究证明,气道内有足够多的受体,关键要规律治疗。有多个为期三、四年的研究,每天使用吸入药物,开始使用的治疗反应和三、四年实验结束时用药的反应结果相同。这与疾病的发病机制有关,慢阻肺与哮喘不同,所以慢阻肺病人规律用药,不存在药物耐药问题。

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针对基层慢阻肺的防治,如何高效开展慢阻肺患者的宣教,是在确诊慢阻肺患者时一对一指导,还是定期开展一些科普性的座谈会?有没有其他能够精准覆盖目标人群的更好的效果?

答:根据不同地区的不同特点,有许多有效的途径。要对健康人群普遍教育,有些人通过这种方式,就会发现家里某个人应该是慢阻肺,带到医院看病。这是对所有人的教育,通过报纸、媒体等会起到一定作用。还有很多形式,比如病友座谈会、病人协会等,通过慢阻肺病人形成团体,交流疾病的体会、治疗经验,也是做科普教育的方法。我们要结合实际情况去做。

精准覆盖目标人群的方式,我认为基层医生能够起到很好的作用。因为基层医生和很多病人都认识,可能认识好多年,我国现在刚推动「签约医生」的工作,而几十年前在美国就已经开始了。可能这个医生认识每个家庭成员,比如小时候的身体情况、现在的情况、最大问题是什么,都很清楚,也与很多人成为朋友。我们如果能慢慢把这个体系建立起来,医生对每个家庭成员从小到大的身体状况都很了解,我认为能很好地提高精准度。再精准的话,就是要定期做肺功能检查,对比现在和以前的情况,是稳定还是恶化。

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讲解慢阻肺和支气管哮喘,肺功能检查的特点解读,我们应该注意什么?拿到一张肺功能检查单,我们该如何去判断到底是慢阻肺还是哮喘?

答:临床很容易鉴别典型哮喘和典型慢阻肺。我经常比喻哮喘的症状波动是海里的大浪,慢阻肺的症状波动是河流的小浪。哮喘病人在稳定时完全正常,发作时很严重。而慢阻肺病人的症状是持续存在的,尤其是呼吸困难。尽管经过治疗后会好转,但不会好转到与正常人无差异,跑步也不气喘的状态。从肺功能看,哮喘发作存在气流受限和肺功能下降,但治疗后多数可以恢复正常;与之相反,慢阻肺患者的肺功能下降,治疗后可以有一定的改善,但不能完全恢复正常。因此,鉴别不能单看一次肺功能检查的结果,还要看肺功能的动态变化,发作期和缓解期有多大区别,以及治疗后的可恢复的程度(所谓对治疗的反应)。

目前鉴别困难的是「慢阻肺和哮喘同时存在」,目前鉴别的标准之一是肺功能的动态变化,如果FEV1(一秒钟用力呼气容积)变化超过400ml,变化比例超过15%,判断为有哮喘的成分,哪怕有慢阻肺的基础;如果变化不超过200ml,比值不超过12%,提示可逆的成分低,就是单纯的慢阻肺;变化在200ml~400ml之间、变化比例在12%~15%之间,鉴别是否合并哮喘目前还比较困难,需要看整个发病过程的动态经过及炎症标记物特点。总体上,不能以单次肺功能检查的结果判断是慢阻肺还是哮喘,哪怕支气管舒张试验阴性或阳性也没有意义,需要看动态变化、发作规律、治疗前后肺功能可逆性有多少,超过400ml和15%以上的FEV1的改善提示存在哮喘。

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一般稳定几个月之后可以考虑「慢阻肺降阶梯治疗」?

答:2019年才提出慢阻肺降阶梯治疗,之前都没有谈过这个观点。所以什么时候进行降阶梯治疗、如何降,还需要大家共同研究。通常最起码3个月以上,通过评估、观察改善的情况,来判断是否真的不需要这么多药物治疗。现在的评估体系,一个是「CAT评分」是否低于10分以下,另一个看发作频率,但有时3个月的发作频率不太好判断,如果CAT评分改善很明显,可以考虑降阶梯治疗,或者「mMRC评分」是否在2分以下,这是目前可参照的。现在这个领域还不太成熟,需要大家去细化降阶梯治疗的指征、流程及方案。

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咳嗽、咳痰、胸闷、气短的病人,肺功能检查符合慢阻肺,支气管舒张试验为阳性,在临床诊断中,是诊断慢阻肺还是哮喘?或者哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)?

答:看单一次的肺功能检查结果很难鉴别。举个例子,大家可能就会理解透彻一些。我两周前看过两个病人,来看病时都是走路时呼吸困难、咳嗽、咳痰。两周后,这两个病人都说用药后明显改善,其中一个病人复查肺功能正常,另一个却和原来的检查结果基本一样。所以这两个病人一个是哮喘,另一个是慢阻肺。目前比较实用的还是以FEV1(一秒钟用力呼气容积)变化超过400ml,变化比例超过15%作为鉴别判断的标准

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目前可以用「肺减容术」进行慢阻肺的治疗,请问肺减容治疗原理何在?

答:肺减容术是比较专业的治疗方法,最早提出此理论的是Peter T Macklem教授,最早在临床实践的是Cooper教授。我们知道慢阻肺最大的问题是吸烟或其他因素导致的气道狭窄和肺泡破坏,逐渐出现肺气肿,肺容量越来越大,但是胸廓不可能无限扩张,最大用力吸气胸廓扩张的容量有限。当肺气肿到一定程度,最大限度扩张的胸廓也「装不下」肺气肿的肺,肺被压扁。胸廓的容量限制了吸气的空间,呼气流量限制妨碍呼气。到慢阻肺后期,有可能不是肺组织被破坏的程度决定了肺功能,而可能是胸廓容量和肺容量不匹配,导致没有呼吸的容量变化空间。所以,评估肺减容术是否可以让病人获益,一定要评估肺容量是否过度充气。

关于肺减容术的方法,现在可以做外科减容,也可以做气道内减容。如果是符合条件的病人,治疗操作确实降低了肺容量,让功能特别不好的肺萎缩或切除掉,把空间留给相对好的肺,现在已经证明肯定有效。关键在于病例的选择,不是所有慢阻肺病人都适合做肺减容,一定是肺容量高而且有治疗靶区,这是目前的观点。但还要探索,比如整个肺都有肺气肿,没有局部的治疗靶区,能不能做肺减容、是否能够让患者获益?整个原理如果讲的很明确,可能会讲到整个呼吸力学、中枢驱动和通气-中枢藕联等机制,总的来说,胸廓容量和肺容量不匹配会增加慢阻肺患者的肺功能损害和呼吸困难,通过肺减容术可以改善肺功能、改善呼吸困难和运动耐力

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严重的慢阻肺患者肺功能的FEV1和FVC都有所下降,单纯的以FEV1%判断分级标准准确吗?

答:慢阻肺对肺功能的影响,FEV1的下降先于FVC(用力肺活量),因此,FEV1/FVC的比值下降,为什么慢阻肺的气流受限的分级只用FEV1来判断?可以说是「定性和定量」的问题。FEV1/FVC(第一秒用力呼气容量/用力肺活量)是否有下降(界限值是<70%),是定性,判断是否存在阻塞性的通气功能障碍,如果这个比值不低或者更高,代表不存在阻塞,不支持慢阻肺的诊断。那么量化为什么不用它,因为随着肺功能衰退,慢阻肺病人除了影响FEV1,也会影响FVC,当两者都同时降低时,其降低的比值与疾病严重程度或气流受限的严重程度不成平行关系。为什么严重程度评估按照FEV1占预计值百分比判断,这是因为FEV1与肺通气功能贮备和气促的严重程度的相关程度较好。举个简单的例子,比如这个病人原来FEV1占预计值的60%,FVC占95%,FEV1/FVC的比值是低的;治疗后,FEV1从60%变为65%,FVC从95%变成100%,两者都改善了,但FEV1/FVC的比值没有变化。所以FEV1/FVC的比值不用于严重程度评估和治疗前后变化评估,就是因为FEV1和FVC都受影响的时候,比值不能真实反映肺功能的损害程度或治疗后变化

专家介绍

陈荣昌

主任医师、教授、博士导师,国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献青中年专家。现任广州呼吸健康研究院院长。任中华医学会呼吸病学分会第十届主任委员等。及任Clinical Respiratory Journal、中华结核和呼吸杂志等副主编,中华内科杂志等多种杂志的编委等职务。

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